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      2019十大CSCO腫瘤指南更新要點

      發布時間:2019-08-15 11:20????瀏覽次數 :

      4月底,2019年CSCO新版腫瘤指南正式發布,會上公布了各大癌種的指南新加推薦方案及用法。CSCO指南指定除了考慮臨床療效,更顧及了國內藥物的可及性及價格,綜合考慮各個推薦方案的證據級別及適用性,打造最合適中國人的用藥指南。本次找藥寶典記者前往現場,帶給大家國內最新的腫瘤診治方案。

       

      此次指南更新涉及到的腫瘤包含:非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌、乳腺癌、結直腸癌、食管癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、腎癌、頭頸癌。




       

      一、非小細胞肺癌

       

      (一)基因檢測推薦

      ① 本次指南更新了晚期(不可手術III-IV期)肺鱗癌的基因檢測推薦,對于不吸煙的經活檢小標本診斷的鱗癌或混合腺癌成分的患者建議EGFR、ALK及ROS1檢查(2A類證據,II級推薦),更新依據主要參照NCCN、ESMO及泛亞肺癌推薦。


       

      ② 另外,指南II及推薦中指出組織標本采用免疫組化法檢測PDL1表達(1類證據)。推薦證據為Keynote024及Keynote042試驗中,PDL1≥50%(高表達)的患者使用pembrolizumab(K藥)的一線療效優于化療。不過對于二線及以上治療,免疫的療效不依賴于PDL1表達。

       

      此外,指南添加了注釋,強調PDL1表達采用免疫組化法檢測,不同的免疫檢查點抑制劑對應不同的PDL1免疫組化抗體。使用不同的檢測抗體和平臺,PDL1陽性的定義存在差異,臨床判讀需謹慎。




      (二)I-II期NSCLC治療更新

      總體治療原則為手術±輔助化療。

      ① 胸腔鏡下的解剖性肺葉切除+肺門縱膈淋巴結清掃術用于1A-1B期的推薦等級提升為I級。

      ② 新增含鉑雙藥方案輔助化療作為IIA-IIB期患者的III級推薦(2B類證據)。


       

      (三)III期不可手術切除患者

      ① 指南新增1級推薦化療聯合放療作為III期不可切除的NSCLC患者(1類證據),另外在II級推薦中加了單純化療以及靶向治療(限驅動基因陽性患者)。

       

      ② 另外,指南新增III級推薦durvalumab(Imfinzi)作為放化療后的鞏固治療(1A類證據),III期NSCLC免疫最經典的用法正式獲得國內CSCO指南的推薦。該推薦也是基于PACIFIC大型臨床研究:durvalumab作為鞏固治療成功將中位PFS延長了2倍以上(16.8m vs 5.6m)。


       

      (四)IV期NSCLC驅動基因陽性


       ① EGFR突變:

      • 對于一線治療,II級推薦新增厄洛替尼+貝伐珠單抗(2A類證據)。該推薦是基于一項II期JO25567研究及一項III期NEJ026研究,與單藥厄洛替尼相比,厄洛替尼+貝伐珠單抗一線治療EGFR突變NSCLC的中位PFS分別延長了6.6m(16.4m vs 9.8m)及4.6m(16.9m vs 13.3m)。
         

               

      • 對于耐藥后治療,指南新增I級推薦緩慢進展患者再次活檢T790M陽性者,用奧希替尼(1類證據),依據于AURA3研究(奧希替尼對比化療,PFS延長了5.7m)。對于快速進展患者,II級推薦再次檢測T790M陽性者用含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗(2A類證據)。

      • 對于靶向及含鉑雙藥失敗后治療,新增II級推薦鹽酸安羅替尼治療(2A類證據),依據于國內ALTER0303研究結果:安羅替尼三線及以后治療的PFS及OS獲益可以見于EGFR突變亞組患者。

       

       ② ALK融合:

      一線治療,I級推薦中,阿來替尼為優先推薦(1A證據),依據于ALEX及ALESIA兩項III期研究,阿來替尼一線治療完勝克唑替尼(PFS:34.8m vs 10.9m,無法評估vs11.1m)。

       

      二線治療指南新增內容豐富。

      • 對于無癥狀患者,新增II級推薦一線克唑替尼耐藥后可用阿來替尼或塞瑞替尼(1類證據)。
      • 對于有癥狀且為顱內寡轉移患者,I級推薦原TKI+局部治療;阿來替尼或塞瑞替尼。II級推薦含鉑雙藥化療±貝伐珠單抗+局部治療。
      • 對于有癥狀伴多發進展患者,I級推薦新增一代TKI一線治療失敗后用阿來/塞瑞替尼;二代TKI一線治療或一/二代TKI治療均失敗的后線治療用含鉑雙藥化療±貝伐珠單抗。II級推薦新增一代TKI一線治療失敗后用含鉑雙藥化療±貝伐珠單抗。

       

      ③ ROS1融合:

       

      二線治療,分三類人群進行方案選擇。對于無癥狀患者,I級推薦無癥狀患者用克唑替尼±局部治療(限CNS/寡轉移)(2A證據)。對于有癥狀且為CNS/寡轉移患者,I級推薦克唑替尼+局部治療,II級推薦在舊版指南的化療基礎上新增了局部治療。對于有癥狀伴多發進展,推薦含鉑雙藥±貝伐珠單抗/參加臨床試驗。


       

      (四)無驅動基因的非鱗NSCLC

      ① 一線治療:

      新增I級推薦貝伐珠單抗聯合含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗維持治療(1A類及2A類證據)。對于不適合鉑類化療患者,I級推薦可選吉西他濱+多西他賽;吉西他濱+長春瑞濱。II級推薦中,新增K藥用于PDL1≥50%患者,以及K藥+培美曲賽+鉑類方案。III級推薦中,新增紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗+阿特珠單抗(Tecentriq)。免疫治療逐步進階一線治療,但由于藥物可及性及所依賴的部分研究結果未納入中國人群,因此推薦級別靠后。




      ② 二線治療:

      新增I級推薦O藥(nivolumab,Opdivo)為1A類證據。II級推薦K藥用于PDL1≥50%患者。III級推薦阿特珠單抗治療。



       

      ③ 三線治療:

      對于體能較好的患者(PS0-2),新增I級推薦O藥、多西他賽、培美曲賽及安羅替尼。

       



      (五)無驅動基因的鱗癌NSCLC

      ① 一線治療:

      II級推薦中,新增了兩項免疫治療:K藥用于PDL1≥50%;K藥+紫杉醇+鉑類。III級推薦加了白蛋白紫杉醇+卡鉑。


       

      ② 二線及三線治療:

      二線治療,I級推薦新增O藥治療。II級、III級推薦新增K藥及阿特珠單抗治療。

      三線治療,I級推薦為O藥、多西他賽;II級推薦為安羅替尼。

       



      二、小細胞肺癌

       

      SCLC指南的更新不多,但是可以看到多個免疫治療的進階開創了新治療格局以及國產研發藥安羅替尼打破后線治療壁壘。

       

      (一)廣泛期一線治療

       

      新增了III級推薦阿特珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑(1A類證據),免疫治療首次進階肺癌指南一線治療。該推薦依賴于IMPOWER133結果,免疫四藥聯用的OS及PFS得到了有統計學意義的延長(12.3m vs 10.3m;5.2m vs 4.3m)。


       

      (二)三線及以上治療

      除了參加臨床試驗外,II級推薦也新增安羅替尼及O藥作為后線保底治療,均為2A類證據。該推薦基于ALTER1202研究中安羅替尼延長了3.4m的PFS,及checkmate032中O藥單藥后線ORR達到11.9%,OS為5.6m。另外,指南也在注釋中添加了K藥的keynote158結果,為SCLC后線治療增添方案。


       

      三、肝癌

       

      2018版CSCO原發性肝癌診療指南于2018年9月才發布不久,所以2019CSCO指南未對其進行明顯更新。

       

       

      ① 對于有指征的HCC患者來說,外科治療依然是肝癌治療的主要手段之一。新版《指南》對Ⅰa到Ⅱb期患者,將手術切除列為1A類推薦;Ⅲa以上則為2A類推薦。



      ② 中醫的現代中藥以及辨證論治也在這一次被寫進了2019版CSCO肝癌指南中,從而進一步體現CSCO指南的中國特色。針對肝功能B級或C級的患者,推薦中藥治療。


       

      ③ 《指南》中對于肝功能較好的晚期肝癌患者,一線全身治療的推薦以索拉非尼和侖伐替尼為主的靶向藥物或者化療藥物,二線治療則為靶向治療或PD-1單抗??偠灾?,肝癌的靶向治療基本從一線延續到二線,甚至三線將來也都是以抗血管生成為主,是一個持續抑制血管生成的策略。

       

       

      ④ 不論晚期HCC一線還是二線,對于肝功能Child-Pugh A級或較好的B級患者(≤7分),都推薦奧沙利鉑為主的系統化療,而這正是依據的EACH研究。今后,與單獨化療相比,化療與靶向治療、免疫治療等的聯合將會是大勢所趨。




       

      ⑤ HBV病毒復制陰性者同樣推薦加用抗病毒治療,優先使用恩替卡韋或替諾福韋(1A類);

       

      ⑥ HCV相關HCC優先推薦干擾素聯合利巴韋林(1B類)

       

      ⑦ 對于腫瘤較大的患者,也可以先使用TACE縮小腫瘤,再進行消融治療??傮w來說,TACE聯合消融治療療效要優于單純的消融治療。

       

       

      四、乳腺癌

       

      (一)術前新輔助治療

      早中期乳腺癌術前新輔助化療指南推薦了多個方案,主要按照HER2陽性/陰性,以及HR陽性內分泌治療三方面進行,具體可看以下圖表。






       

      (二)術后輔助治療

      以下為乳腺癌化療方案簡寫

       

      AC-TH:阿霉素+環磷酰胺-多西他賽+赫賽汀

      AC-P:阿霉素+環磷酰胺+紫杉醇

      AC-T:阿霉素+環磷酰胺+紫杉醇

      TC:多西他賽+環磷酰胺

      AC:阿霉素+環磷酰胺

      TCbH:多西他賽+卡鉑+赫賽汀

      TAC:多西他賽+蒽環類+環磷酰胺

      FAC:氟尿嘧啶+阿霉素+環磷酰胺

      CMF:環磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶

      FEC-T:氟尿嘧啶+表柔比星+環磷酰胺+多西他賽

      本次指南新增AC-TH+P作為HER2陽性術后輔助治療,對于HER2陰性患者去掉了CMF方案。

       


      按絕經前后,內分泌治療的推薦方案如下表紅框所示。









      (三)晚期乳腺癌的解救治療

      ① 解救化療:

      指南基于IMPASSION130研究對PDL1陽性人群的結果,提出白蛋白紫杉醇+阿特珠單抗的應用前景,該適應癥目前前已經獲得國外批準。

       

      另外,指南強化白蛋白紫杉醇再使用,對于以下人群可以考慮:紫杉類藥物新輔助治療有效,紫杉類藥物輔助治療一年以后復發,紫杉類藥物解救治療有效后停藥。

       

      最后,指南基于OlympiAD及BG011312L研究,提出奧拉帕利用于BRCA突變HER2陰性及UTD1在既往對紫杉醇/蒽環類藥物耐藥患者的應用。


       

      ② HER2陽性的治療:

      一線治療中,NH(長春瑞濱+赫賽?。腎級推薦調整為II級。

      二線治療中,T-DM1證據級別提高(1B→1A),并新增吡咯替尼+卡培他濱方案(II期研究結果PFS18m,ORR79%)。

       

       

      新增曲妥珠單抗再使用人群:新輔助治療有效,輔助治療結束1年后復發,解救治療后有效停藥。


       

      ③ HR陽性的內分泌治療:

      更新內容如下,AI失敗后,新增氟維司群+帕博西尼(1A)是基于PALOMA3研究,與氟維司群單藥相比,PFS延長了5.4m,為9.2m vs3.8m。

       

      另外,西達本胺+依西美坦在ACE研究治療絕經后內分泌治療進展的患者,與依西美坦+安慰劑對比,PFS為7.4m vs3.8m。


       

      五、結直腸癌

       

      與2018版相比,今年的指南中大約有25處更新,主要涉及:影像、病理學、外科、輔助治療、放療及內科治療。在內科治療,特別是晚期轉移性腸癌病人的內科治療更新最多。

       

      ① 首次把左半右半寫進了CSCO的指南當中,但是僅僅限于潛在可切除的病人和姑息一線治療的病人。

       

      RAS/BRAF野生型且原發灶位于左半結腸和RAS/BRAF野生型FOLFOXIRI+/-西妥昔單抗為ⅠA類推薦

       

       

      RAS/BRAF野生型且原發灶位于右半結腸和RAS/BRAF突變型FOLFOXIRI+/-貝伐珠單抗由Ⅱ類推薦改為Ⅰ類推薦





      ② 提升了三藥化療±靶向在轉化治療中的推薦強度為I級推薦,特別是針對右半腸和RAS或BRAF突變的患者。



      ③ 對不適合化療的MSI-H/dMMR一線治療患者和所有MSI-H/dMMR二線及以上的患者,增加了免疫檢查點抑制劑作為Ⅱ級推薦



      ④ 針對BRAFV600E突變的二線及以上的治療,新增「伊立替康+西妥昔單抗+維莫非尼」三藥聯合的 Ⅱ級推薦


       

      ⑤ 瑞格非尼推薦劑量遞增的治療方法:第一周80mg/日,第二周120/日,第三周160mg/日




      ⑥ 首次納入中國自主研發新藥,增加呋喹替尼作為三線治療的ⅠA類的推薦


       

      ⑦ 在晚期病人的治療, 增加HER2以及NGS檢測,鼓勵患者參加臨床研究


       

      六、食管癌

       

      2019 CSCO食管癌指南在去年發布的基礎上,根據一年來循證研究證據的積累與新型抗腫瘤藥物的探索應用,更新情況如下:

       

      抗血管生成藥物推薦主要集中于復發/轉移性食管癌的二線及以上治療方面,指南中對抗血管生成治療藥物給予了充分的推薦。

       

      ① 安羅替尼在食管鱗癌二線及以上治療獲得II級推薦(2A類證據)基于多中心II期研究ALTER1102,與安慰劑相比,安羅替尼可顯著改善經治晚期食管鱗癌患者的PFS及DCR,安羅替尼的中位PFS達3.02個月,DCR達64%。

       

      ② 阿帕替尼為II級推薦,在食管腺癌和食管胃交界部腺癌(1A類證據)1和食管鱗癌(2B類證據)均獲得了本次指南的推薦。

       
       

       ③ 增加了新輔助化療在可切除的食管癌中的應用,不僅對腺癌患者,對于鱗癌患者,術前化療也是顯著優于術后化療!

       


       ④ PD-1單抗Opdivo或keytruda在食管癌二線及以上治療獲得II級推薦(2B類證據)

      七、卵巢癌

       

      目前針對卵巢癌的一線治療,最新版的NCCN推薦是卡鉑+紫杉±貝伐單抗,70%的卵巢癌患者都會復發,針對復發的卵巢癌患者,治療原則是首先要明確復發的類型是鉑敏感還是鉑耐藥,根據不同的類型,有不同的治療方案。


       

      今年的CSCO指南大會針對復發卵巢癌患者的治療有以下匯總更新:

       

       ① 一線化療后的維持治療,對于III期或IV期的卵巢癌患者,如果有BRAC突變,在一線化療后PARP抑制劑維持治療為I級推薦,如果無BRAC突變,在一線化療期間及化療后貝伐單抗維持治療。

       

        

        ② 著重提出復發卵巢癌患者的治療方案:首先考慮是否再次減瘤術,其次是聯合含鉑化療方案以及靶向治療(貝伐單抗,PARP抑制劑,免疫檢查點抑制劑),達到CR或PR,再進行維持治療。

        


       對于鉑敏感的患者,BRAC突變,PARP抑制劑維持治療I級推薦,無BRAC突變,PARP抑制劑維持或者貝伐單抗維持治療,II級推薦。鉑耐藥復發的卵巢癌患者,則直接是貝伐單抗的維持治療。II級推薦

       

       
      ③ 鉑耐藥的復發卵巢癌患者,選擇非鉑化療方案如PLD,依托泊苷,多西他賽等或者其他奈達鉑/奧沙利鉑等,以及靶向藥物(貝伐單抗,PARP抑制劑,免疫檢查點抑制劑)。維持治療藥物則是貝伐單抗,II級推薦。

       

       

       


      八、胰腺癌

       

      病理基因檢查方面,在傳統查KRAS、NRAS、BRAF的基礎上,增加BRCA1/2、MSI、TMB、NTRK、HER2等指標。提示在這些指標指引下的治療進展。對于BRCA1/2陽性的患者,建議含鉑化療或奧拉帕尼治療。對于NTRK融合的患者也有拉羅替尼靶藥可用。而TMB、MSI-H等提示免疫治療的潛在應用可能。


       

      在轉移性胰腺癌治療方面,患者在有梗阻性黃疸解除的情況下,主要以化療內科治療為主。

       

       

      一線化療方面,對于體質良好的患者,可選擇吉西他濱(OS5.65月)、替吉奧(OS 9.2月)、吉西他濱+白紫(OS8.7月)、FOLFIRINOX四藥方案(OS 11.1月),均為IA類推薦。


       

      體質較差的患者主要以吉西他濱或替吉奧單藥治療或最佳支持治療為主。

       

       

       二線治療方面,如果間歇期6個月,依然可以選擇原方案。如果對一線方案不敏感,主要進行吉西他濱和氟尿嘧啶類藥物之間的切換。

       


       對于體質狀態較差的胰腺癌患者二線治療,仍然是氟尿嘧啶類、吉西他濱類的切換。

       

       
      維持治療,今年的指南更新中著重添加了胰腺癌維持治療的理念,基于兩個臨床試驗。一項是2018年ASCO公布的采用白紫+替吉奧治療控制病情后,采用替吉奧長期口服維持不復發,相比不做維持,OS翻倍(16.7:8.1月)?;颊吲笥芽勺鱿鄳姆桨钢贫?。

       

       
      另一項研究是探討FOLFIRINOX8周期治療后采用氟尿嘧啶維持的研究。對照A組為FOLFIRINOX 12周期用藥,對照C組為FOLFIRI.3 2月+吉西他濱2月方案。
       
       

       結果顯示,對12周期4藥方案的A組相比,8周期的FOLFIRINOX+氟尿嘧啶維持 可以達到相似甚至更高的有效率ORR和生存時間OS。

       



      在維持治療上,CSCO胰腺癌委員會也做出階段性總結,維持治療時代已來,臨床學會用起。

       
       

      最后的總結部分

       


      九、腎癌

       

      ① 首次將治療人群一分為三

      本次指南指定,將晚期腎癌人群按照IMDC評分進行低、中、高危三分類(基于三類人群的治療療效不同)。相比與NCCN指南的低危及中高危兩類人群分法,中國指南有更細化治療的特色。靶向治療仍是腎癌治療的核心。但是隨著危險程度的提高,免疫聯合靶向治療的地位加重。


       

      ② 免疫聯合靶向取得多項突破

       

      近年來,以舒尼替尼(sunitinib)為對照藥,多種免疫聯合治療(以抗血管靶向藥為主)取得了重大突破。本次指南更新在一線治療上亦加入了多個新方案。



      對于低危人群,一線治療I級推薦仍是舒尼替尼、培唑帕尼。



      中危人群,靶向治療仍是主要推薦,但是免疫聯合治療也進階到了I級推薦。


       

      對于高危人群,K藥+阿昔替尼以及O藥+伊匹單抗被列為榜單首位。

       

       

       對于后線治療,指南按照不同治療分層的推薦如下。

       
       

       十、胃癌

       

      ① 一二線無更新

      晚期胃癌的一線治療仍以鉑類+氟尿嘧啶類雙藥聯合為基礎(國外雖有三藥方案,但本次未做更新)。

      二線治療仍以紫杉類/伊立替康單藥治療。

       

      ② 三線治療更新

      三線依舊推薦阿帕替尼。另外,免疫治療地位得到提升,單藥PD1由III級推薦改為II級(證據1B)

       

      對于初診晚期單一遠處轉移患者,新增注解,建議經嚴格篩選的部分患者可通過積極手術獲得生存獲益。



      晚期胃癌的治療仍有很長的路要走,目前已經有多項免疫聯合治療研究在往前線開展。最后分享一下會上日本的晚期胃癌治療模式圖,供參考。


       

      十一、頭頸癌

       

      2019頭頸癌CSCO指南的指南的更新要點主要集中哎復發轉移性頭頸鱗癌上,一共有兩點:一線治療在鉑類+5-Fu基礎上添加西妥昔單抗的治療,且推薦級別為1A級。另外,二線治療上增添了免疫治療。

       

      下面分述一下更新依據。


       

       一線治療:化療基礎上增加西妥昔單抗,基于EXTRME和CHANGE-2研究。

       

       


      EXTREME研究中,添加西妥昔單抗,相比單純化療,能明顯提高OS和PFS。CHANGE-2也有提高,但未達到終點。
       
       


      并且聯合后的毒性也并沒有過多增加。



       

      二線治療上,在II級推薦上加入了PD1免疫藥物K藥和O藥。
       

       

      Checkmate141研究中,O藥二線治療晚期頭頸鱗癌的OS明顯高于化療組(7.5:5.1個月)

       

      Keynote040研究中,也獲得了相似的結果,8.4:6.9個月。再次驗證免疫治療在晚期頭頸鱗癌二線的巨大趨勢。

       


      最后來一張總結圖。
       

       
       
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